基于磷脂基紫杉醇纳米前药的抗肿瘤应用研究

化疗在肿瘤的临床治疗中发挥着不可或缺的作用[1,2]. 由于肿瘤的异质性和微环境的复杂性，临床化疗的治疗效果并不理想[3,4]. 大多数化疗制剂具有快速的药代动力学和非特异性的药物分布，活性药物在肿瘤的蓄积量很低，且治疗过程伴随着严重的全身毒性[5~7]. 为了解决上述问题，一系列药物辅料，如聚合物[8,9]、磷脂[10,11]、蛋白质[12,13]和基因[14,15]等，被用作载体构建纳米递送体系. 药物的溶解性在很大程度上得到了提高，且纳米的尺寸效应有利于延长药物在体内的循环时间，促进药物在肿瘤组织蓄积[16~18]. 然而这些纳米药物普遍存在载药量低、药物释放不可控的问题[19]. 大量辅料的使用也增加了不必要的代谢负担和免疫毒性的风险[20]. 前药型纳米药物有望解决上述难题.

前药是通过化学修饰原药分子得到的一类没有药物活性的分子[21]. 需在特定的刺激下释放出原药分子才能发挥抗癌疗效[22,23]. 肿瘤具有特异性微环境，如氧化还原物质含量高、微酸、乏氧和高表达多种特异型酶等，这为构建肿瘤微环境响应的前药提供了有利的条件[24~26]. 设计合成响应型前药，有利于药物在肿瘤精准释放，进而实现纳米药物对肿瘤细胞的特异性杀伤[27,28]. 二聚体前药是由2个相同的药物分子桥连而成，能够自组装形成稳定的纳米颗粒[29]. 二聚体前药策略能够显著提高制剂中的药物含量，我们课题组报道了一系列氧化还原[6,30]、酶[31]和乏氧[32]响应的紫杉醇二聚体前药. 考虑到药物的体内高效递送，加入载体材料提高纳米药物的循环稳定性是必要的.

脂质体具有类细胞膜结构，具有较好的生物相容性和较高的药物递送效率[33]. 临床上就有脂质体-紫杉醇(Lipusu)[34]，脂质体-阿霉素(Doxil)[35]等制剂被成功开发和应用. 磷脂作为脂质体的重要组成部分，其双亲的结构使其在药物组装和体内递送方面具有独特的优势[36,37]. 两性离子的结构对抑制蛋白吸附和维持体内循环稳定性起着非常关键的作用[38,39]. 然而，亲水部分结构和所带电荷对药物递送的影响并不清楚. 阐明不同结构磷脂对药物组装、稳定性、细胞毒性、体内分布和抗肿瘤效果等方面的影响，有助于开发性能优异的磷脂型纳米递送体系. 基于此，我们以紫杉醇二聚体为模型药物，以不同结构的磷脂分子为药物载体，构建了磷脂基刺激响应药物递送体系. 如图1所示，2种磷脂载体，磷脂酰胆碱DPPC和聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺DSPE-PEG，和紫杉醇二聚体(PTX2-SS)通过纳米沉淀的方法组装制备成纳米紫杉醇药物，得到的PTX2-SS@DPPC NPs和PTX2-SS@DSPE-PEG NPs分别命名为DcP NPs和DeP NPs. 我们深入研究了磷脂辅料对紫杉醇纳米剂型的物理化学性质和递送效率的影响.