基于工程化细菌的活性生物材料研究及其医学应用

近年来，面向生物医学领域的重大需求，越来越多的研究人员利用天然来源的细胞、细菌等活性高分子材料进行生物医学应用，在许多疾病的诊断和治疗上显示出巨大潜力. 随着化学生物技术的发展，研究人员开始聚焦于开发基于细菌及其衍生物的疾病诊疗体系[1,2]. 许多细菌在研究中显示出了优越的治疗特性，例如沙门氏菌的肿瘤靶向能力和抗肿瘤活性[3,4]、乳酸杆菌调节肠道菌群平衡的能力[5,6]以及枯草芽孢杆菌的显著抗菌活性[7,8]等. 尽管细菌的这些特性在疾病诊断治疗中显示出了广阔的应用前景，但细菌的高致病性和免疫原性可能会导致其在医学应用中产生副作用[9]. 例如：细菌的强免疫原性可能导致其在体内循环中被快速清除，并存在诱发免疫系统疾病的风险[10]；细菌的杀伤效果对正常细胞和肿瘤细胞均有损伤，这有可能导致正常组织产生严重不良反应. 这些缺点极大限制了细菌疗法的临床应用. 另外一方面，细菌在递送过程中遇到的生物学挑战也限制了细菌递送技术的临床转化. 胃内的强酸环境不利于细菌的存活[11]，胃肠道的快速运输缩短了益生菌在肠道上的保留时间，限制了细菌的黏附与生长[12]，部分细菌制剂在递送过程中还存在细菌泄露的风险. 因此，找到“扬长避短”的方法以发挥细菌的优越特性是细菌疗法的关键. 为了提高细菌的诊断治疗效果并降低其副作用，研究人员尝试通过人工手段对目标细菌进行改造. 近年来，随着跨学科研究的发展，研究人员将微生物研究整合到生物学、化学、工程学和材料科学等领域，基于细菌的活性生物材料研究便应运而生[13~16]. 通过物理、化学技术和基因工程编辑对细菌进行改造，尤其是对细菌单个细胞的修饰和封装，可以维持细菌的生存和繁殖能力、精准定植并获得更高的生物安全性，这也为细菌疗法开辟了一个全新的领域[17,18].

本文系统总结了基于物理、化学修饰和基因工程编辑的工程化细菌在疾病诊断和治疗方面的研究进展，包括生物成像、疾病治疗以及组织修复与再生等(图1)，并介绍了工程化细菌的临床研究进展. 此外，本文还进一步讨论了工程化细菌在医学应用上的优缺点.