苯并噁唑脲/MTBD催化L-丙交酯和δ-戊内酯开环共聚合

聚乳酸(PLA)被认为是最有前途的生物塑料之一，因为它的原料可以通过发酵从可再生资源(如淀粉材料和糖)中获得^[1~5]. 聚乳酸中有大量的酯键，亲水性差，降低了它与其他物质的生物相容性；聚乳酸本身为线形聚合物，这都使聚乳酸材料的强度往往不能满足使用要求，其脆性高、热变形温度低、抗冲击性差. 而聚戊内酯(PVL)具有高度的可加工性、柔韧性和生物相容性，是组织工程中药物输送和支架的良好候选材料^[6,7]. 虽然有文献^[8,9]报道聚丙交酯表现出非常优异的机械行为，但是由于它们的高玻璃化转变温度、高结晶度、高弹性模量和相当低的断裂伸长率等性能，不适合大量的临床应用，在临床应用中需要高度柔性的生物可降解材料. 聚丙交酯表现出的这种不适应性可以通过与玻璃化转变温度较低的聚合物共混或共聚来克服，例如聚戊内酯，其玻璃化转变温度为-60 ℃左右^[7]. 因为缺乏特定的相互作用，聚乳酸和聚戊内酯的混溶性差，会导致相分离，所以大多采用共聚才能将二者的特性结合起来. 此外，无论是PVL还是PLA，单一聚合物的降解速率都比较慢，而文献中^[10]报道，共聚物有着更快的降解速率.

Tsutsumi等^[11]以L-丙交酯(L-LA)和δ-戊内酯(δ-VL)为单体，以辛酸亚锡为催化剂采用“一锅法”合成了具有较高T_m和T_g的共聚物PLA-co-PVL(91/9)，并将其浸渍于树皮精油中，作为薄膜控制驱虫剂蒸汽的释放. Jung等^[12]利用PLLA-co-PCL为主材料开发了一种机械活性支架，完全具有橡胶的弹性，易于扭曲和弯曲，能承受高达500%的应变到几乎恢复如初(超过97%)，可以有效地将周围环境的机械信号传递给黏附的软骨细胞. 鲁玺丽等^[10]合成并表征了一系列具有不同化学成分的可生物降解的PLLA-co-PCL，研究了共聚物的机械性能和形状记忆行为. 他们发现，机械性能受共聚物组合物的显著影响，随着己内酯(CL)链段含量的增加，共聚物的拉伸强度线性降低，断裂伸长率逐渐增加；通过调整组成，共聚物表现出优异的形状记忆效果，形状恢复率超过95%. 降解测试结果表明，CL链段含量较高的共聚物具有更快的降解速率和形状恢复速率，同时，在体外降解30天后，恢复应力依然可以保持较高的值. 胡源等^[13]通过静电纺丝制备了PLLA-co-PCL/L-NH-BP纳米纤维膜，该材料具有良好的表面形貌、优异的亲水性、优异的形状恢复效果、可生物降解性和体外促进成骨的能力，有望能有效地用于组织工程等领域. Zhang等^[14]使用热塑性技术，通过混合不同质量比的PLLA(质量分数范围为10%~50%)制备了一组PLLA-co-PCL/PLLA共混物，并通过3D打印技术制造支架. 所有混合物都表现出良好的热稳定性和韧性，而通过PLLA共混提高了PLLA-co-PCL的刚性，其中10%~20% PLLA共混物的杨氏模量与天然软骨相近. 此外，PLLA-co-PCL和PLLA-co-PVL共聚物也用于软组织的再生以及需要弹性特性的各种临床植入装置^[15].

文献报道的催化剂^[12,15~18]大多是金属催化剂，如辛酸亚锡和三苯基铋等，虽然活性高但聚合产物分子量分布较宽(Ɖ>1.8)，且金属残余毒性一定程度上限制了其在生物医学领域的应用. 而有机催化剂实现这2种单体的共聚存在一定困难. Bourissou等^[19]比较了有机催化剂催化含羰基的环状单体的开环聚合，总结了Brønsted酸(亲电活化)对ε-CL和三亚甲基碳酸酯(TMC，可亲电聚合的单体，“E单体”)有效，而Brønsted碱(亲核活化)适用于L-LA开环聚合，但很少有催化剂同时对这些单体表现出良好的催化活性.

南京工业大学郭凯等^[20]开发了一种有效的有机聚合方法，能够“一锅法”实现内酯和碳酸酯的开环共聚形成多嵌段共聚物.“无痕催化开关”先通过阳离子机理使用Brønsted酸(如磷酸二苯酯、甲磺酸)催化内酯或碳酸酯开环聚合，而后使用2倍的碱，一方面淬灭酸，另一方面通过无痕开关原位形成的B/BH⁺对，通过碱/共轭酸(B/BH⁺)双功能机制催化丙交酯的开环共聚合. Makiguchi等^[21]用有机催化剂磷酸二苯酯(DPP)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)研究了己内酯和丙交酯的开环聚合反应，利用DPP的“双重活化”性质和DPP/DMAP的“双功能活化”性质催化合成了PVL-b-PLLA.

本课题组^[16]曾采用含有[NNO]三齿配体的锌配合物，催化L-LA的均聚反应以及与ε-CL共聚合，研究发现，当2种单体同时加入聚合体系时无法得到二者的共聚物；通过顺序加料法，先加入ε-己内酯，待单体转化完全后再加入L-丙交酯，可得到聚己内酯和聚丙交酯的两嵌段共聚物，通过改变2种单体的投料比，制备了一系列不同组成的嵌段共聚物. 我们曾报道^[22]以苯并噁唑脲为催化剂与MTBD协同催化δ-VL开环均聚合，体系具有“活性聚合”特征. 本文采用苯并噁唑脲(NO)/MTBD对L-LA的开环均聚合反应以及L-LA与δ-VL的开环共聚合进行研究，调整加料比例和加料方式来获得具有不同序列结构的聚合物，实现共聚物的可控制备，通过核磁共振波谱(NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)表征了其结构特征，并通过DSC测试了其热性能.

1 实验部分

1.1 主要原料

3,5-双(三氟甲基)苯基异氰酸酯(98%)、6-氨基苯并噁唑(97%)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD，98%)、氢化钙(93%)、球状4Å分子筛(3~5 mm)、氘代氯仿、氘代二甲基亚砜等试剂购于百灵威科技有限公司，未经进一步纯化. δ-戊内酯(99%)和苄醇(99%)购于阿拉丁试剂有限公司，在室温下用CaH₂干燥24 h，减压蒸馏后使用；L-丙交酯购买于北京元生融科技有限公司，在乙酸乙酯中重结晶3次后使用；二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃、甲苯、甲醇等溶剂购买于国药集团化学试剂有限公司，经溶剂纯化系统处理后使用. 苯并噁唑脲催化剂(NO)根据文献方法^[22]制备，其结构如图1所示.

Fig. 1  Structure of benzoxazolyl urea (NO).

1.2 聚合实验

1.2.1 L-丙交酯的开环聚合

典型的反应步骤如下(表1，entry 1)：在10 mL的Schlenk瓶中，加入催化剂NO (13.5 mg, 0.035 mmol)和L-LA (1 g, 6.9 mmol, [L-LA]/[NO]摩尔比为200)，抽真空置换氮气3次，依次加入BnOH (14.4 μL, 0.14 mmol, [BnOH]/[NO]摩尔比为4)、MTBD (5 μL, 0.035 mmol, [MTBD]/[NO]摩尔比为1)和四氢呋喃(3.5 mL)，控制温度在25 ℃反应15 min，可以观察到Schlenk瓶中黏度明显变大，加入含过量苯甲酸/二氯甲烷溶液终止反应，取原液做氢核磁共振(¹H-NMR)测试计算单体转化率(Conv.%=100%). 然后用冷的无水甲醇沉淀2次，聚合物经离心洗涤后，置于50 ℃真空烘箱中，干燥至恒重即得聚丙交酯(收率约为95%). 取纯化后的产物进行¹H-NMR、GPC等测试表征.

Table 1  ROP of L-LA catalyzed by NO/MTBD under different conditions ^a.

^a Reaction conditions: solvent, 3.5 mL; L-LA, 1 g (6.9 mmol); catalyst loading, 0.5 mol% of monomer; NO/MTBD = 1/1 (molar ratio); initiator, BnOH; reaction temperature, 25 ℃; quenched with benzoic acid dissolved in dichloromethane; ^b Calculated by ¹H-NMR spectroscopy; ^c M_n,th = [M]₀/[I]₀ × Conv.% × 144.13 + 108.14; ^d Measured by GPC in THF at 35 ℃, calibrated with polystyrene standards; ^e Monomer: meso-LA, other conditions remained unchanged; ^f Reaction temperature: 100 ℃.

1.2.2 δ-戊内酯与L-丙交酯的开环共聚合

无规共聚物PLLA-co-PVL的合成，其典型的反应步骤如下(表2，entry 4)：将催化剂NO(150.0 mg, 0.385 mmol)和L-LA (1.11 g, 7.71 mmol, [L-LA]/[NO]摩尔比为20)加入带有磁子的Schlenk瓶，抽真空置换氮气3次，使用微量进样器加入苄醇(16.0 μL, 0.154 mmol, [BnOH]/[NO]摩尔比为0.4)，随后用注射器加入超干四氢呋喃(3.85 mL)和δ-VL (0.70 mL, 7.72 mmol, [δ-VL]/[NO]摩尔比为20)，在25 ℃下搅拌一段时间后，用微量进样器加入MTBD (55.5 μL, 0.385 mmol, [MTBD]/[NO]摩尔比为1)开始反应. 反应1.5 h后，加入含过量苯甲酸的二氯甲烷溶液终止反应. 将反应液转移至烧杯中，取样少许做¹H-NMR测试计算单体转化率(Conv.%=97%). 而后加入约50 mL冷的无水甲醇沉淀. 聚合物经离心、洗涤3次后，于30 ℃真空烘箱中干燥至恒重，得到白色固体共聚酯(收率约为90%).

Table 2  Copolymerization of δ-VL and L-LA catalyzed by NO/MTBD. ^a

^a Reaction condition: solution, 3.85 mL THF; total amount of two monomers, 15.4 mmol; δ-VL and L-LA were premixed for ROP; catalyst loading, 2.5 mol% of monomer; NO/MTBD = 1/1; BnOH was the initiator, NO/BnOH = 1/0.4; reaction temperature, 25 ℃; reaction time, 1.5 h; quenched with benzoic acid dissolved in dichloromethane; ^b Feeding ratio of δ-VL to L-LA; ^c Calculated by ¹H-NMR spectroscopy; ^d Measured by GPC at 35 ℃, calibrated with polystyrene standards; ^e “One-pot method” block copolymerization: L-LA was added for ROP first, and after 1.5 h, δ-VL was added and reacted for another 1.5 h; ^f “Chain extension method” block copolymerization: δ-VL ([δ-VL]/[NO]=20/1) was added with PLLA (entry 1 in Table 1) as a macromolecular initiator.